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面向世界科技前沿,面向國家重大需求,面向國民經濟主戰場,率先實現科學技術跨越發展,率先建成國家創新人才高地,率先建成國家高水平科技智庫,率先建設國際一流科研機構。

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上海藥物所等揭示抑郁癥靶點5-羥色胺受體的結構基礎

2021-03-26 上海藥物研究所
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  5-羥色胺是一種重要的神經遞質,它在大腦中發揮作用,賦予人們感受快樂和幸福的能力,因此,也被稱為“快樂神經遞質”。5-羥色胺系統參與人體廣泛的生理功能,包括調節大腦的記憶、認知、情感、學習和成癮性,該系統的失調可能會引起多種精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等)。5-羥色胺的生理功能由十幾種5-羥色胺受體介導,明確它們的分子結構和功能機制,可為抑郁癥和精神分裂癥等精神類疾病的治療帶來新希望。
  北京時間3月25日凌晨,中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼團隊聯合浙江大學教授張巖團隊以及國內外多個研究組,在《自然》雜志上發表最新研究成果,在國際上首次報道了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結構,揭示了磷脂和膽固醇如何調節受體功能,以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑(Aripiprazole)的分子調節機制。
  學界在過去對5-羥色胺家族受體的精細結構了解甚少,這使得新型靶向藥物的研發存在很大困難。為了開發出更有效且毒副作用更低的治療藥物,研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術,首次解析了三種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構,包括抑郁癥和精神分裂癥治療靶點5-HT1A受體的結構、偏頭痛治療靶點5-HT1D受體的結構、多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點5-HT1E受體的結構。這些結構為靶向5-羥色胺受體的藥物開發提供了重要基礎。
  5-羥色胺受體是一種位于細胞膜上的蛋白,除了內源性配體和藥物分子能夠調節它們的功能之外,脂質也對維持受體正常功能起到重要的調節作用。但由于技術層面的問題,學界尚不清楚脂質調控膜蛋白的機制。該研究解決了多項技術難題,在國際上首次報道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調節機制。
  該研究發現,磷脂分子PI4P能夠結合5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個膽固醇分子結合在受體的跨膜區,直接參與了受體的激活;膽固醇分子還參與調節了藥物阿立哌唑與受體的結合。阿立哌唑是臨床用于治療精神分裂癥的一線用藥,同時被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類疾病。揭示磷脂和膽固醇調控5-羥色胺受體的機制,將為深入理解5-羥色胺系統、開發新型安全且有效的精神類疾病治療藥物提供重要基礎。
  該研究由上海藥物所徐華強/蔣軼團隊領銜,聯合浙江大學張巖團隊合力攻關,并在中科院院士、上海藥物所研究員蔣華良和上海藥物所副研究員程曦、丹麥哥本哈根大學教授David E. Gloriam、美國溫安洛研究所教授Karsten Melcher團隊和英國牛津大學教授Carol V. Robinson的協助下完成。上海藥物所博士生徐沛雨、上海藥物所與上??萍即髮W聯合培養博士生黃思婕、浙江大學基礎醫學院博士生張會冰和博士后毛春友、美國溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物所程曦為論文的共同第一作者。研究工作得到上海市市級科技重大專項、科學技術部重點研發計劃、中科院戰略性先導科技項目、國家自然基金委、新藥創制重大專項等的項目資金資助。

圖1.三種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構

圖2.示意圖:樹林象征神經細胞,暗沉的氛圍象征抑郁,路標指向的五羥色胺和磷脂激活受體點亮了陰郁的黑暗

打印 責任編輯:張芳丹

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